翻譯：華溶應(yīng)用中心
審核：工業(yè)藥劑發(fā)燒友

體外釋放試驗(yàn)(IVRT)：原理和應(yīng)用

體外藥物釋放試驗(yàn)已成為半固體制劑開發(fā)和批準(zhǔn)過程中最重要的工具之一。體外釋放試驗(yàn)(IVRT)能夠反映多種理化特性、顆粒或液滴大小、黏度、物質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)以及劑型聚集狀態(tài)的綜合作用情況。本文討論了IVRT的起源、原理及其與藥物動(dòng)力學(xué)反應(yīng)(如血管收縮或皮膚藥代動(dòng)力學(xué)（離體皮膚）)的等級(jí)關(guān)系，還討論了監(jiān)管審批試驗(yàn)要求的演變狀況。
IVRT能反映各種參數(shù)，是比較局部給藥制劑及以相似速率釋放相似量的活性成分的能力的逐級(jí)評(píng)價(jià)方式的重要部分。此外，除了能進(jìn)行處方成分的定性和定量(Q1和Q2)考察外，IVRT還是評(píng)估局部給藥藥物分類系統(tǒng)(TCS)方法1類和3類藥物中提出的微結(jié)構(gòu)排列(Q3)相似性的重要工具。本文討論了TCS系統(tǒng)以及局部給藥皮膚病藥物從Q1, Q2, Q3相同到Q1, Q2, Q3相似的發(fā)展概念，這個(gè)要求變化讓處方的調(diào)整變動(dòng)有了更大的空間。

一、簡 介

體外藥物釋放試驗(yàn)?zāi)壳耙呀?jīng)成為半固體制劑開發(fā)和批準(zhǔn)過程中最重要的工具之一。這是如何發(fā)生的呢？體外釋放試驗(yàn)(IVRT)的起源是什么? 1987年，著名皮膚科醫(yī)生Richard Stoughton博士在《皮膚病學(xué)檔案》上發(fā)表了一篇文章，文章質(zhì)疑了局部給藥糖皮質(zhì)激素仿制藥與原研藥的等效性。這類出版物令監(jiān)管機(jī)構(gòu)感到不安，并且立即予以關(guān)注。從口服制劑評(píng)價(jià)方面獲得的經(jīng)驗(yàn)可知，溶出度在劑型的生物利用度中起著重要作用。固體口服制劑溶出度試驗(yàn)在當(dāng)時(shí)已經(jīng)逐漸得到重視并建立了質(zhì)控檢測，以確保產(chǎn)品性能和批間一致性。溶出度試驗(yàn)的通用原則應(yīng)適用于局部給藥制劑的體外釋放。與固體口服制劑的溶出類似，局部給藥劑型的藥物釋放對(duì)其質(zhì)量、安全性和有效性也起著重要作用。對(duì)于局部給藥制劑，給藥后的第一步就是將有效成分從制劑中釋放出來，然后藥物分布、滲透或穿過角質(zhì)層。根據(jù)活性成分的理化性質(zhì)、處方因素以及預(yù)期作用部位的不同，特定的藥效作用可以在皮膚的特定的、最外層或更深層表達(dá)。對(duì)局部濃度的評(píng)估是復(fù)雜的，需要在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間間隔下保持足夠的且持續(xù)的濃度。1989年在華盛頓舉行的“體內(nèi)經(jīng)皮滲透/吸收”會(huì)議上列清了每種可用的方法都有其優(yōu)點(diǎn)和局限性。因此，研究人員決定探索局部給藥劑型的體外釋放方法開發(fā)。
許多在皮膚醫(yī)學(xué)領(lǐng)域工作的制藥行業(yè)和藥物研究人員都非常熟悉使用尸體皮膚的Franz擴(kuò)散池（垂直擴(kuò)散池，VDC）系統(tǒng)。該系統(tǒng)用于評(píng)估局部給藥藥物開發(fā)中有效成分的滲透和滲入情況。決定將該系統(tǒng)改良用于開發(fā)適應(yīng)局部給藥半固體特性的體外釋放。尸體皮膚的使用受到許多變量的影響，不適合在質(zhì)量控制檢驗(yàn)程序中常規(guī)使用。因此，有必要開發(fā)一種利用VDC和具有更強(qiáng)重復(fù)性的市售合成膜的藥物釋放方法。
使用VDC和合成膜的體外藥物釋放方法被開發(fā)出來，并于1989年首次發(fā)表在《國際藥學(xué)雜志》上。局部用藥領(lǐng)域的研究在幾個(gè)中心進(jìn)行了探索，包括美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)實(shí)驗(yàn)室，以及法國的Hans Schaefer教授、密歇根大學(xué)的Gordon Flynn教授、羅格斯大學(xué)的Joel Jatz教授和猶他大學(xué)的Lynn Pershing博士，他們都對(duì)局部給藥制劑的IVRT和生物等效性(BE)的不同方面進(jìn)行了評(píng)估。大部分研究結(jié)果隨后由所有研究人員發(fā)表。由于IVRT采用了一種新技術(shù)，F(xiàn)DA在德克薩斯州達(dá)拉斯市的實(shí)驗(yàn)室為工業(yè)科學(xué)家們提供了幾次實(shí)踐培訓(xùn)課程。
開發(fā)有意義的半固體體外釋放試驗(yàn)的研究工作繼續(xù)進(jìn)行，重點(diǎn)是開發(fā)一種簡單、可重復(fù)和靈敏的方法，在可行的情況下，具有一些已知的臨床相關(guān)性。在IVRT的初始開發(fā)過程中獲得的經(jīng)驗(yàn)表明，在保持方法簡單和可重復(fù)性的同時(shí)，很難模擬所有導(dǎo)致體內(nèi)過程復(fù)雜性的因素。作為生理屏障，皮膚的厚度、結(jié)構(gòu)、滲透性和對(duì)局部給藥處方的反應(yīng)在個(gè)體內(nèi)和個(gè)體間都是多變的。此外，在體內(nèi)給藥后，劑型會(huì)發(fā)生形態(tài)變化、不同程度的組成和結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變，這取決于劑量、方法和給藥部位等因素。因此，很難開發(fā)一種能夠模擬臨床環(huán)境的標(biāo)準(zhǔn)化測試。與固體口服劑型相比，IVRT和局部給藥制劑建立體內(nèi)外相關(guān)性被證明更具挑戰(zhàn)性。然而，兩種不同的氫化可的松乳膏的體外藥物釋放率(Caron et al, 1990)、兩種戊酸倍他米松乳膏產(chǎn)品的皮膚漂白和藥物釋放(Shah等，1992)、類固醇的效力和藥物釋放(Shah et al, 1999)與體內(nèi)皮膚藥代動(dòng)力學(xué)(DPK、膠帶剝離)和藥效學(xué)(血管收縮試驗(yàn)、VCA或漂白效果)參數(shù)之間至少有一定的順序?qū)?yīng)關(guān)系。很明顯，使用非皮膚的人工膜，惰性是關(guān)鍵要求，并且在封閉條件下使用高劑量(偽無限)，而釋放的藥物在滿足漏槽條件的接收池中收集，這將無法預(yù)測生物利用度。在最初的工作中，重點(diǎn)是了解IVRT所反映的內(nèi)容，比較已知成分和/或效力存在差異的產(chǎn)品的體外行為。體內(nèi)數(shù)據(jù)對(duì)于證實(shí)一種簡單的方法至關(guān)重要，盡管臨床復(fù)雜性過于簡化，但能夠通過不相似的體外行為確認(rèn)這些差異。IVR已經(jīng)發(fā)展成為一種比較測試，它應(yīng)該對(duì)局部作用產(chǎn)品的特性敏感，這對(duì)體內(nèi)結(jié)果至關(guān)重要。這進(jìn)一步意味著了解體外比較的產(chǎn)品(均質(zhì)或異質(zhì)體系，活性物質(zhì)完全溶解或部分懸浮，其在體系組成相中的分布，釋放機(jī)制和限速步驟等)，識(shí)別可能與臨床相關(guān)的差異，并應(yīng)用適當(dāng)?shù)南嗨菩詷?biāo)準(zhǔn)。規(guī)格區(qū)分是首要要求之一。IVRT必須在給定制劑中顯示不同藥物濃度的不同釋放(Pillai et al, 2001)。IVRT受到了許多研究者、產(chǎn)業(yè)界和學(xué)術(shù)界的挑戰(zhàn)、反對(duì)和抵制。它并沒有被輕易接受。1997年，在SUPAC-SS指南中引入了IVRT，作為擴(kuò)大規(guī)模和批準(zhǔn)后變更產(chǎn)品一致性的衡量標(biāo)準(zhǔn)(FDA, 1997)。1998年舉行了FDA /美國制藥科學(xué)家協(xié)會(huì)研討會(huì)，討論IVRT的利弊。研討會(huì)總結(jié)了IVR方法的有用性(Flynn et al, 1999)。1998年第一個(gè)FDA局部給藥制劑指南草案強(qiáng)調(diào)了IVRT的重要性和價(jià)值(FDA, 1998)。因此，IVRT慢慢開始被接受。關(guān)于局部給藥制劑的指南草案后來因IVRT以外的原因被撤回(FR, 2002)。

二、體外釋放

體外釋放(IVR)方法的發(fā)展與體外溶出度試驗(yàn)類似，應(yīng)用于研究和開發(fā)階段，穩(wěn)定性研究或變更或變異分析。它的作用是基于假定的能夠綜合反映諸如顆?；蛞旱未笮　⑺幬锶芙舛取⒘髯冃缘葞讉€(gè)因素的影響。IVRT被納入FDA發(fā)布的非無菌半固體制劑規(guī)模擴(kuò)大和批準(zhǔn)后變更指南(FDA, 1997)，用于評(píng)估已批準(zhǔn)的成分或生產(chǎn)工藝的明確的二級(jí)(中等)變更。這一首次正式申請(qǐng)標(biāo)志著一種謹(jǐn)慎的方法，在這種方法中，首先對(duì)兩種比較產(chǎn)品之間的變更進(jìn)行定義、分析和分類，并根據(jù)它們?cè)隗w內(nèi)的潛在影響進(jìn)行分類，然后通過能夠評(píng)估性能顯著變化的適當(dāng)方法進(jìn)行評(píng)估。上市的、變更前的產(chǎn)品作為參比，而自制的、變更后的制劑在組分或生產(chǎn)工藝都一定程度的不相似。1998年指南草案試圖擴(kuò)大其在開發(fā)低規(guī)格局部給藥產(chǎn)品中的作用。對(duì)于新藥申請(qǐng)(NDA)的提交，指南草案指出，在“BA(生物利用度)文件”被認(rèn)為重要的情況下，對(duì)于較低規(guī)格“可以執(zhí)行IVR”。一旦仿制藥最高規(guī)格的生物等效性在體內(nèi)得到證明，IVRT就有可能被用于免除較低規(guī)格的體內(nèi)評(píng)估(FDA, 1998)，前提是：i)兩種規(guī)格的組成的唯一區(qū)別是活性成分和相應(yīng)稀釋劑的量；Ii)生產(chǎn)工藝和設(shè)備相同；Iii)參比制劑有相應(yīng)的兩種規(guī)格上市。應(yīng)用相同的方法獲得的IVR速率將在產(chǎn)品和規(guī)格之間進(jìn)行比較。該指南草案于2002年被撤回(FR, 2002)，原因是兩位研究者在DPK研究結(jié)果中觀察到不一致。然而，后來人們注意到，兩位研究者采用了不同的方案。指南草案中描述的IVRT相關(guān)問題沒有爭議，因?yàn)樗牡匚灰呀?jīng)在SUPAC-SS中確立。
低規(guī)格的生物豁免標(biāo)準(zhǔn)現(xiàn)已包含在歐洲藥品監(jiān)督管理局(EMA)于2018年發(fā)布的關(guān)于局部用藥質(zhì)量和等效性的新指南草案中(EMA, 2018)。這說明了與體外溶出試驗(yàn)的類似性，以及在局部半固體制劑的開發(fā)和評(píng)價(jià)中日益重要的作用。美國藥典(USP, 2013)第1724章首次描述了各種類型的擴(kuò)散池。美國FDA發(fā)布了越來越多的產(chǎn)品個(gè)例指南(PSG)文件草案，其中包括體外選擇作為生物豁免的一種手段。被比較的兩種產(chǎn)品(試驗(yàn)制劑和參比制劑)應(yīng)具有相同的定性組成和相似的定量組成。根據(jù)劑型的復(fù)雜程度，IVRT是主要測試之一(1%磺胺嘧啶銀乳膏或5%阿昔洛韋軟膏的PSG；FDA, 2017年，2019年)，或者在許多情況下，是更復(fù)雜的比較方法的一部分，該方法結(jié)合了幾種物理化學(xué)評(píng)估和通過人體皮膚樣品的體外滲透試驗(yàn)(IVPT) (5%阿昔洛韋乳膏的PSG；FDA,2016)。只有IVRT有明確的接受標(biāo)準(zhǔn)，長期實(shí)施的SUPAC-SS指南驗(yàn)證了這一點(diǎn)(FDA, 1997)。

三、IVRT的現(xiàn)狀

體外釋放試驗(yàn)當(dāng)前被認(rèn)為是保證產(chǎn)品質(zhì)量的有價(jià)值的工具，并在PSG文件中找到了它的位置。體外釋放度反映原料藥和制劑的幾種理化性質(zhì)的綜合作用，包括活性成分的溶解度和粒徑；這也是半固體制劑的組成和微觀結(jié)構(gòu)特性綜合影響的一個(gè)很好的指標(biāo)。生產(chǎn)方式和工藝可能改變制劑屬性，從而影響藥物釋放速率和藥物的生物利用度。當(dāng)前版本的EMA局部給藥藥品質(zhì)量和等效性指南草案(EMA, 2018)中指出，需要IVRT來支持?jǐn)U展藥物等效性的概念。其他監(jiān)管機(jī)構(gòu)建議將其用于選擇進(jìn)行體內(nèi)測試的代表性批次藥品(NIHS, 2003)。
現(xiàn)已提供IVR方法開發(fā)和驗(yàn)證的建議(FDA, 2016)。一般情況下，釋放介質(zhì)的選擇是基于漏槽條件的要求，膜的選擇必須證明其惰性，人工膜作為被測半固體的機(jī)械支撐。介質(zhì)和膜的組合應(yīng)與制劑和活性成分相容，在整個(gè)試驗(yàn)期間防止任何明顯的降解或結(jié)合現(xiàn)象。此外，它應(yīng)該提供一個(gè)與半固體基質(zhì)適當(dāng)?shù)慕佑|角，從而允許明顯釋放。具有已知優(yōu)點(diǎn)和局限性的各種各樣的擴(kuò)散池和現(xiàn)有的溶出裝置適應(yīng)裝置是可用的。方法驗(yàn)證包括規(guī)格-釋放速率關(guān)系的評(píng)估以及微觀結(jié)構(gòu)差異的區(qū)分。
對(duì)于目前的所有應(yīng)用，必須開發(fā)并使用IVRT作為比較評(píng)估，即比較速率，在某些情況下描述擴(kuò)散過程的附加參數(shù)。生成的數(shù)據(jù)的相關(guān)性總是依賴于參比制劑的存在，需要對(duì)參比制劑進(jìn)行適當(dāng)?shù)拿枋?。兩種半固體藥品之間的相似性和差異性應(yīng)根據(jù)其對(duì)質(zhì)量、安全性和有效性的潛在影響進(jìn)行識(shí)別和理解。比較表征的方案應(yīng)從成分組成開始，然后應(yīng)根據(jù)劑型的復(fù)雜性進(jìn)行理化特性和微觀結(jié)構(gòu)測試。值得注意的是，局部給藥半固體在整個(gè)保質(zhì)期內(nèi)不斷變化。隨著時(shí)間的推移，這種變化可能會(huì)給仿制藥的開發(fā)帶來額外的問題，參比制劑是一個(gè)移動(dòng)的質(zhì)量目標(biāo)。IVRT由于其對(duì)一系列物理化學(xué)和微觀結(jié)構(gòu)參數(shù)的敏感性，也應(yīng)考慮這些動(dòng)態(tài)變化。

四、應(yīng) 用

IVRT最重要的應(yīng)用是在局部皮膚科藥物審批過程中的地位。在某些情況下，它是仿制藥批準(zhǔn)的基礎(chǔ)，在許多情況下，它是批準(zhǔn)要求的一部分。目前，IVRT是多方面方法的一部分，經(jīng)常結(jié)合根據(jù)劑型的特殊性和復(fù)雜性選擇的一系列比較的物理化學(xué)評(píng)估。當(dāng)要比較多源產(chǎn)品時(shí)，對(duì)IVR數(shù)據(jù)的充分解釋取決于定性和定量組成的相似程度（由限制性標(biāo)準(zhǔn)定義）。根據(jù)EMA指南草案(EMA, 2018)，這種由+/-5%差異定義的限制性(在某些情況下為+/-10%)可以通過對(duì)質(zhì)量、安全性和有效性的潛在影響來解釋。進(jìn)一步擴(kuò)大IVRT作用的主要問題是，單獨(dú)的這項(xiàng)測試可能無法適當(dāng)?shù)胤从吵鲞@些限制的差異的臨床影響，特別是當(dāng)注意到不同輔料會(huì)對(duì)體內(nèi)結(jié)果產(chǎn)生影響時(shí)。IVR速率取決于測試條件，不反映滲透或滲入特性。然而，該速率從未被用作安全性和有效性的直接預(yù)測指標(biāo)。IVRT一直是一種比較評(píng)價(jià)，它被認(rèn)為反映了半固體基質(zhì)的成分組成(輔料的種類、質(zhì)量和用量)和成分排列的相似性和差異性的綜合效應(yīng)。對(duì)這些差異的潛在后果進(jìn)行深入分析，無法充分解釋IVRT結(jié)果。根據(jù)這一基本原理，提出了局部給藥藥物分類系統(tǒng)(TCS)，如果被接受，將為許多仿制局部給藥產(chǎn)品提供生物豁免(Shah等人，2015)。

五、局部給藥藥物分類系統(tǒng)（TCS）

局部給藥藥物分類系統(tǒng)(TCS)是基于SUPAC-SS、成分定性(Q1)和定量(Q2)的一致性、非活性成分的作用、微觀結(jié)構(gòu)排列(Q3)和IVRT對(duì)局部給藥仿制藥進(jìn)行分類的框架。在TCS 1類仿制藥中，Q1和Q2與參比制劑(RLD)相同，Q3和IVRT與RLD相同，反映了SUPAC-SS的1級(jí)變更。這些仿制藥將有資格獲得生物豁免。在TCS 2類的情況下，仿制藥與RLD相比具有Q1和Q2，但不具有Q3，并且具有不同的IVRT特性。這可能是因?yàn)檩o料來源和質(zhì)量特性不同，也可能是由于生產(chǎn)過程中使用的方法和參數(shù)不同。在這些情況下，仿制藥不符合生物豁免資格，必須按照監(jiān)管機(jī)構(gòu)的要求進(jìn)行BE研究。在TCS 3類中，當(dāng)測試產(chǎn)品與RLD進(jìn)行比較時(shí)，Q1和Q2是不同的，但具有功能相似的非活性成分，導(dǎo)致Q3和IVR與RLD相似。這些仿制藥將有資格獲得生物豁免。我們發(fā)現(xiàn)處方/產(chǎn)品流變學(xué)的變化總是反映IVR的變化，從而支持了確保變化下產(chǎn)品一致性的有效性和重要性。TCS 1類和3類仿制藥和生物豁免概念與公認(rèn)的生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)(BCS)概念相當(dāng)。在這兩種情況下，生物豁免是基于劑型的體外釋放或溶出結(jié)果提供的，并且對(duì)3類生物豁免的要求比1類更嚴(yán)格。針對(duì)TCS 3類產(chǎn)品，提出了一種基于風(fēng)險(xiǎn)的輔料評(píng)估方法。TCS分類不排除任何額外的物理化學(xué)測試要求。如果是TCS 4類，仿制藥的成分不同，導(dǎo)致微觀結(jié)構(gòu)不同，IVR也不同，不符合生物豁免條件。簡而言之，根據(jù)TCS提案，1類和3類局部給藥仿制藥具有與RLD相似的釋放特性(通過應(yīng)用SUPAC-SS定義的數(shù)據(jù)分析、比較程序和驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn))將有資格獲得生物豁免。2類和4類仿制藥將需要按照監(jiān)管機(jī)構(gòu)的要求進(jìn)行體內(nèi)BE研究。
仿制局部給藥皮膚科藥品現(xiàn)在被歸類為復(fù)雜仿制藥。這些產(chǎn)品的批準(zhǔn)多年來一直在不斷發(fā)展，從要求仿制藥與RLD達(dá)到Q1、Q2并要求進(jìn)行比較臨床終點(diǎn)研究(糖皮質(zhì)激素除外)，到Q3的一致性，與RLD相比，具有不同非活性成分的仿制藥只要不顯著影響藥物的局部或全身生物利用度就可以接受。在最近的監(jiān)管報(bào)告中反映的2019年的這一變化是一個(gè)受歡迎的變化(Raney, 2019)。然而，應(yīng)該指出的是，“相似性”的概念在2015年的TCS分類TCS 3類中被描述和提出(Shah et al, 2015)。TCS 3類中“類似Q3”的概念符合當(dāng)前Q1、Q2、Q3相同向Q1、Q2、Q3相似的演變思維(Raney, 2019)。我們對(duì)已上市的5%阿昔洛韋乳膏產(chǎn)品的廣泛研究也支持了這一概念(Miron等，2021b)。
圖1顯示了TCS 3類和Q3相似概念的比較。局部皮膚科藥物概念的變化，即Q3相同演變?yōu)镼3相似，解釋為 Q1和Q2可能存在差異，但與參比制劑相比，它不應(yīng)顯著影響局部或全身生物利用度。這顯然符合提出的TCS 3類的分類。

六、Q1,Q2,Q3,TCS和SUPAC-SS

回顧SUPAC-SS指南成功應(yīng)用超過25年，并作為當(dāng)前局部給藥半固體性能測試應(yīng)用的基礎(chǔ)，使用IVRT來評(píng)估TCS提出的Q3相似性或差異性是合理的。SUPAC-SS指南中描述的二級(jí)變更及其轉(zhuǎn)到潛在的Q1/Q2/Q3或TCS分類中表明，隨著成分和組成的變更或生產(chǎn)和工藝的變更，如果變更前和變更后的產(chǎn)品之間的IVRT相似，那么變更后的產(chǎn)品不懷疑對(duì)產(chǎn)品的體內(nèi)性能有任何重大影響。表1總結(jié)了SUPAC-SS 2級(jí)成分組成變更與TCS 1、3類的關(guān)系。

七、擴(kuò)展藥物等效的概念

EMA基于比較仿制藥和參比藥的分步方法，闡述了擴(kuò)展藥物等效性的新概念(EMA, 2018)。EMA表示，應(yīng)該從深入了解局部給藥產(chǎn)品提供預(yù)期安全性和有效性的方式開始，制定具體的方案，而不是由US-FDA發(fā)布的PSG。它是從劑型的復(fù)雜性、給藥部位、相似的定性和定量組成的重要性、詳細(xì)的和產(chǎn)品特異性的比較理化測試、IVRT和IVPT，以及滲透動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)甚至臨床治療等效研究(如適用)開始的逐步方法。沒有這些評(píng)估應(yīng)說明理由。鼓勵(lì)采用新的方法。如前所述，“需要經(jīng)過驗(yàn)證的體外釋放試驗(yàn)來支持?jǐn)U展的藥物等效性”。
在當(dāng)前版本的EMA指南草案(2018)中，與美國FDA相比，IVRT的一般原則相似。然而，在樣本量(每批產(chǎn)品進(jìn)行比較評(píng)估的批次數(shù)、每批重復(fù)的次數(shù))、試驗(yàn)期結(jié)束時(shí)的劑量消耗、實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)與Higuchi模型擬合的標(biāo)準(zhǔn)、比較參數(shù)(累積釋放量、釋放率和滯后時(shí)間)、統(tǒng)計(jì)比較(包括IVR數(shù)據(jù)的假設(shè)分布)和相似性的接受標(biāo)準(zhǔn)等方面仍然存在顯著差異。

八、USP藥典第1724章的修訂和擴(kuò)展

USP藥典第1724章的修訂版于2022年5月2日在藥典論壇上發(fā)表。在簡介部分，文件總結(jié)了一般測試原則以及將IVRT和IVPT作為產(chǎn)品性能測試的正確使用方法。列出了IVRT的局限性，以及當(dāng)前的擴(kuò)展應(yīng)用，例如將“預(yù)期的仿制(測試)產(chǎn)品”與“可以在某些情況下支持生物等效性證明”的參比產(chǎn)品進(jìn)行比較，或?qū)ⅰ敖?jīng)過驗(yàn)證的IVRT方法(…)作為將來產(chǎn)品參考的基礎(chǔ)”的體外釋放速率的潛在使用。典型的精度和可重復(fù)性對(duì)于性能測試來說是一個(gè)相當(dāng)大的優(yōu)勢，假設(shè)是“反映了處方中物質(zhì)的物理化學(xué)性質(zhì)和/或結(jié)構(gòu)排列的差異”。IVRT的微觀結(jié)構(gòu)敏感性在目標(biāo)的表格摘要中提到，我們?cè)黾恿祟A(yù)期的效用或相關(guān)性(表2)。

九、展 望

IVRT已經(jīng)慢慢進(jìn)入局部給藥半固體的開發(fā)和評(píng)價(jià)領(lǐng)域。當(dāng)前版本的監(jiān)管文件，無論是PSG還是指南草案，都證明了謹(jǐn)慎使用這種體外性能測試。它是作為一個(gè)復(fù)雜的、產(chǎn)品適合的、比較評(píng)估的一部分，在許多情況下，IVPT被認(rèn)為是一個(gè)更相關(guān)的體內(nèi)反映的方法。IVRT的更廣泛應(yīng)用受到了批評(píng)。假設(shè)高度復(fù)雜的體內(nèi)遞送和滲透過程的過度簡化和標(biāo)準(zhǔn)化不可能具有生物相關(guān)性。那么，IVRT是一種不反映體內(nèi)性能的質(zhì)量測試，還是一種只反映藥物質(zhì)量的性能測試?？SUPAC-SS指南從一開始就將IVRT與體內(nèi)性能的潛在影響聯(lián)系起來。另一方面，將IVRT納入多源產(chǎn)品的比較評(píng)估表明，它不是一個(gè)多余的質(zhì)量測試，而是一種評(píng)估，可以解決具有相似成分和微觀結(jié)構(gòu)的產(chǎn)品之間生物不等效的額外風(fēng)險(xiǎn)。
在局部給藥藥品、生物等效性和IVRT的監(jiān)管方面做出了重大努力。IVRT可能會(huì)成為半固體制劑的強(qiáng)制性規(guī)定，類似于口服固體制劑的溶出，以確保批間產(chǎn)品質(zhì)量。IVRT作為一種產(chǎn)品開發(fā)工具和質(zhì)量控制工具可以獲得更多的重要性，盡管在許多情況下，半固體基質(zhì)在保質(zhì)期內(nèi)的內(nèi)在變化是復(fù)雜和顯著的，這使得接受限度的設(shè)置特別具有挑戰(zhàn)性。最后，IVRT將成為生物豁免的工具：(i)低規(guī)格半固體制劑的批準(zhǔn)和(ii)基于局部給藥藥物分類系統(tǒng)(TCS)的生物豁免，類似于BCS。

十、結(jié) 論

IVRT已經(jīng)走過了漫長的道路，它在藥物開發(fā)和局部皮膚病藥物的評(píng)估中確立了自己的地位。IVRT作為一種生物豁免工具可能適用于評(píng)估劑型的低規(guī)格和TCS 1類和3類藥物。

十一、參考文獻(xiàn)

略